久久免费看-久久免费久久-久久免费精品-久久免费精彩视频-午夜一区二区三区-午夜一区二区免费视频

        我國是目前世界上乙肝(HBV)感染人數最多的國家，HBV感染占所有肝硬化和其他慢性肝病相關死亡人數的63%，占所有肝癌相關死亡人數的53%，使得乙肝成為影響我國肝病發病率和死亡率的主要影響因素。談到長期困擾我國的乙肝治療問題，不得不提到我國乙肝治療路線極具代表性的“登峰計劃”。該方案是由福建廣生堂藥業股份有限公司(以下簡稱“廣生堂”)于2015年所提出推動的，據了解目前已取得多項關鍵進展，本文將帶大家一探究竟。文章僅代表作者觀點，不代表任何專家及公司的意見。全文約4000字，預計閱讀時間6分鐘。

        難以回避的一組數字

        全球感染乙肝或丙肝(HCV)的人數已超過3.25億，每年約有134萬人因此失去生命。2020年，我國一般人群乙肝表面抗原陽性率為5%左右，乙肝病毒攜帶者人數為7000萬例，其中約2000-3000萬例需要抗病毒治療的慢乙肝患者，位居世界首位，每年新發病例100萬，死亡病例33萬，我國仍為乙肝病患大國。

        目前乙肝仍無法治愈，且易發展成肝纖維化、肝硬化，是全球80%原發性肝癌直接病因。3年前世衛組織已提出了在2030年消滅病毒性肝炎的目標，如今HCV已經可以實現藥物治愈，但HBV的臨床治愈依舊任重道遠。

        傳統乙肝治療局限明顯

        HBV是嗜肝DNA病毒科(Hepadnaviridae)家族的成員。HBV感染肝細胞后，共價閉合環狀DNA(cccDNA)是作為乙肝病毒RNA轉錄和隨后的HBV-DNA生成的模板，其以附體形式存在于肝細胞核內，開始建立自己的復制周期，并在細胞核中持續存在，導致HBV慢性感染。

        由于肝臟生理結構的復雜性和HBV病毒的頑固性，一直以來傳統乙肝治療方法包括核苷類逆轉錄酶抑制劑(NAs)、干擾素(IFN)均不能實現臨床治愈，一是因為作為HBV復制的關鍵模板的cccDNA深埋在細胞核內難以被常規藥物清除，二是無法解除大量表達的HBsAg造成的T細胞免疫抑制，使人體的免疫系統面對HBV處于一種功能性耗竭的狀態。針對這兩大難點的藥物尚缺乏。

        HBV治療路線逐漸明晰

        隨著HBV病毒學基礎研究取得突破性進展，為乙肝藥物的開發奠定了理論基礎，在過去的5年里，基于免疫調節劑、HBV進入抑制劑、cccDNA靶向藥物、核衣殼裝配抑制劑、多聚酶抑制劑、非核苷制劑、HBsAg釋放抑制劑和RNA干擾藥物(siRNA)等主要研究方向的新型抗HBV藥物不斷涌現。由于早期業界開發不成體系，全球范圍內甚少藥企及研究機構明確提出自己的藥物聯用策略，經歷從狂熱回歸理性后，部分企業和項目偃旗息鼓黯然退場，留下來少數設計初便具有科學前瞻性或經及時修正的研發路線。

        眾多企業逐漸表現出策略上的殊途同歸：即實現HBV DNA(病毒載量控制)、cccDNA(源頭控制)、HBsAg(解除免疫抑制)三點結合。縱觀全球，福建廣生堂、Roche和Arbutus是在2017年美國肝病研究協會AASLD提出乙肝治愈共識聲明之前，最早獨立提出各自組合策略的三家公司，隨后強生、GSK、Aligos也跟進此策略，組成了采取此策略并能夠留存在舞臺上角力的領先梯隊。

        完整治療路線的提出，“登峰計劃”組件就位

        作為一家在乙肝領域長期精耕細作的企業，廣生堂早在2015年設計并提出自己的乙肝治愈路線圖，成為全球最早設計出自身乙肝治愈完整組合策略的企業之一，廣生堂將此方略命名為乙肝“登峰計劃”，意為攻克乙肝世界性醫學難題的高峰。其背后是嚴謹的科學論證及縝密的靶點組合設計，以最精簡的路徑覆蓋最必要的靶點，確保足夠安全并兼顧“快而簡、科學有效、口服經濟”的組合，確保用藥經濟性及在中國的可及性，讓所有乙肝患者都能最大獲益。

        彼時2015年國內在攻克乙肝方向上基礎研究和藥物開發都相對滯后，而“登峰計劃”方略的提出極具前瞻性，令人振奮，其付諸實施更是融合了優良科學基因：一方面是與強有力的開發者藥明康德聯合，定制開發打造出廣生堂后來為人所知曉的GST-HG141(乙肝核心蛋白抑制劑)、GST-HG131和GST-HG121(乙肝表面抗原抑制劑)三個PCC化合物，另一方面得到了莊輝院士及團隊、侯金林教授、任紅教授、牛俊奇教授、王貴強教授等眾多中國頂尖臨床專家的支持、指導和幫助，匯聚了全國頂尖開發資源。

        兩大難題懸而未決，新藥機制創新有望攻破

        cccDNA控制：作用更優的I類MOA核衣殼抑制劑與GST-HG141

        由于子代病毒的核衣殼組裝高度依賴于HBV-DNA病毒核心，需要錨定在核酸的特定位點上啟動自發組裝過程，一旦受到干擾使組裝過程出錯，或者子代HBV侵染后在肝細胞核膜上的脫殼受干擾，均能嚴重削弱子代病毒的毒性和再次侵染能力。這一類的化合物被稱為病毒核衣殼組裝抑制劑(CpAM)，是全球科研較為前沿的乙肝藥物作用靶點。

        而細分該類抑制劑實際上又包含了兩種MOA：誘導異常核心結構的形成的II類MOA，以及誘導形成形態完整但病毒核酸缺失的衣殼的I類MOA。I類MOA的新型Cp抑制劑除能抑制病毒成熟組裝，還具有抑制HBV病毒在肝細胞核上脫殼的能力，從而阻止rc-DNA脫殼注入細胞核向cccDNA的轉變，干擾cccDNA庫的建立，直接抑制病毒復制。

        GST-HG141正是屬于I類MOA的新型CpAM，不同于更傳統的誘導異常衣殼形成機制的CpAM，這類新型CpAM在抑制HBV在肝細胞核上脫殼的效果更勝一籌，可對乙肝病毒進行兩處堵截，一處是當HBV在肝細胞核孔進行脫殼時，GST-HG141可以附著在HBV表面來穩定病毒衣殼結構抑制HBV脫殼，以阻止HBV DNA進入肝細胞核產生出cccDNA，進而削減cccDNA儲備池，阻止cccDNA轉錄出多種mRNA并續貫復制出三種主要抗原;另一處是GST-HG141憑借其強于核酸的親合力，在子代HBV組裝時誘導病毒衣殼蛋白不依賴于子代HBV-DNA發生自發組裝，大量形成不包含子代HBV-DNA的沒有毒力的空泡病毒，進而喪失病毒復制能力。

        GST-HG141的項目開發基于大量SAR研究，不斷優化先導化合物結構、提高化合物活性，跟當下最好的化合物做頭對頭研究，可以說在各個方面的特性都不遜于目前全球藥物研發公司已公布的最好的Cp抑制劑。近期在2021年亞太肝病研究學會(APASL)年會期間展示的GST-HG141的臨床前數據也顯示較為理想的結果，因此可以預見GST-HG141較之傳統MOA擁有更高的cccDNA抑制率，更好的藥效，更短的治療周期。

        目前同屬這種MOA的還有Assembly Bioscience的ABI-H0731、ABI-H2158及ABI-H3733，其中國區獨家開發和商業化權利已授權給百濟神州，Assembly有資格獲得至多約為5億美元的潛在開發、藥政及凈銷售額里程碑付款及凈銷售額的分級特許使用費，側面展現其藥物機制的優越性。

        GST-HG141項目已與上海方達生物合作并完成在健康受試者中進行的Ia期臨床，沒有發現顯著的安全性問題，受試者耐受性良好;即將借助泰格醫藥的平臺優勢合作開展有乙肝患者參與的Ib期臨床，如能夠順利通過I期臨床安全性測試，那么預期有望在2021年開始的II期臨床中體現出有效性是大概率事件，因此臨床成功率將大幅上升。

        HBsAg控制：乙肝表面抗原抑制劑GST-HG131

        控制乙肝表面抗原HBsAg對乙肝治愈的重要性正在日漸被業內所認知。HBsAg參與了HBV對肝細胞的識別，并且過量的表達無疑癱瘓了生物體免疫系統的識別功能，即使HBV發生整合失去了傳代能力，卻很可能依然表達海量的HBsAg以迷惑免疫系統，為HBV持續的傳播感染創造條件。同時也很可能用于標記已感染肝細胞，避免受重復感染提高HBV感染的效率。因此Replicor、Roche、GSK、Novartis、Gilead等眾多公司都在自己的組合方案中加入了HBsAg控制的環節，包括采用小分子、大分子寡聚核酸系列、RNAi或LNA手段，手段多樣但目的相同。

        在HBsAg mRNA小分子去穩定劑領域，Roche是全球范圍內最早開發的廠家，代表藥物RG7834，雖因安全性問題止步于臨床I期，但帶來的驚人藥效展示了這類化合物的臨床價值。該類小分子HBV-RNA去穩定劑是通過作用于宿主PAPD5/7蛋白(酶)，使HBV mRNA Poly(A)尾聚合受阻，產生HBV-RNA去穩定降解作用，導致HBV轉錄物大量減少，對HBsAg mRNA影響尤甚，與其他抗HBV藥物作用機制相結合已顯示疊加效應。

        廣生堂很清楚HBsAg控制的重要意義，極具前瞻性地早早將HBsAg抑制劑開發作為“登峰計劃”的重要組成部分，確定適合口服的小分子RNA去穩定劑是主要研究方向，先后立項了兩個具有很強HBsAg抑制作用且沒有RG7834脫靶毒性的一類創新藥化合物：GST-HG131、GST-HG121。其中廣生堂的一代HBsAg抑制劑GST-HG131開發進度緊隨RG7834之后，隨著RG7834退出已成為這一靶點當之無愧的first in class品種。

        從進度上看， 2020年3月5日GST-HG131成為中國首個獲批臨床的乙肝表面抗原(HBsAg)抑制劑，2020年9月由上海方達生物承接，在吉林大學第一醫院啟動Ia期臨床，由病毒性肝炎治療領域著名專家牛俊奇教授以及丁艷華教授共同擔任Ia期臨床試驗負責人(PI)，如無意外很可能于年內完成一期臨床，屆時應會首次揭示這類靶點化合物一定的臨床藥效，如具有足夠安全性，II期臨床成功概率將大大增加，且有望于年內發起單藥和聯合用藥的二期國際、多中心臨床試驗。

        有備無患，GST-HG121也已就緒

        廣生堂的二代HBsAg抑制劑GST-HG121具有十分獨特的化合物化學結構、是在安全性、有效性方面重新平衡所得的產物，具備卓越的體外和動物體內藥效數據以及優異的安全性，于2020年8月27日獲得兩件臨床批件，有望成為繼GST-HG131之后，另一個有效性更優、安全性超越國際同靶點研究項目的HBsAg抑制劑。

        GST-HG121雖尚未開展臨床，但從廣生堂官方公開信息分析，在同一靶點布局有了臨床后備化合物或效果更優的二代品種，將能夠從容應對GST-HG131不同推進結果，足以確保“登峰計劃”的完整性。體現廣生堂建立在Roche RG7834前車之鑒上更堅定而慎重的態度，以及攻克乙肝臨床治愈志在必得的決心。

        角逐全球新藥研發，乙肝治愈迎曙光

        根據廣生堂設計的治療方案，以NAs大幅降低病毒載量后，配合使用CpAM化合物GST-HG141削減cccDNA儲備池，誘導病毒“枯竭”，最后續貫使用GST-HG131實現HBsAg血清學清除或血清學轉換，進而解除人體免疫系統功能性耗竭狀態，就有可能重啟人體免疫監視恢復免疫防御功能，最終實現以停藥為目的的臨床治愈目標，在此之前可能會出現二聯過渡方案。GST-HG141和GST-HG131基本上保持了一致的推進進度，為今后的聯用組合方案創造便利條件。

        憑借針對HBV病毒生命周期關鍵通路創新藥的研發加碼和多方努力，廣生堂 “登峰計劃”以其策略科學完整性，單品的機制優勢，開發進度等綜合優勢，非常有實力代表國內乃至全球乙肝藥物研究領域先進水平，足以與海外企業同臺角逐。

        自從1999年第一個NAs抗病毒藥物問世以來，乙肝抗病毒治愈的腳步漸行漸近。國人憑借智慧和創新的探索未曾止步，以廣生堂為代表的企業處處體現責任與使命感，以攻克中國等亞洲人群為主的乙肝治愈難題為目標，欲為龐大患者群體帶來福音，值得我們共同期待順利摘取果實的一刻。

《電鰻快報》