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近日，第一屆“復(fù)旦-中植科學(xué)獎”將獎項頒給了美國免疫學(xué)家詹姆斯·艾利森（JamesAllison）以及日本免疫學(xué)家本庶佑（TasukuHonjo），表彰二人“在人類腫瘤免疫治療方面做出的杰出貢獻”。

盡管隨后有媒體和學(xué)者質(zhì)疑獎項遺漏了“在該領(lǐng)域作出同樣杰出貢獻的華人免疫學(xué)家、耶魯大學(xué)腫瘤免疫中心主任陳列平”，暫不論此學(xué)術(shù)爭議，不可否認(rèn)的是，近年來以PD-1抗體為代表的腫瘤免疫治療成為業(yè)內(nèi)新寵，越來越多的國內(nèi)外科學(xué)家及制藥公司正在不斷加碼相關(guān)研究。

根據(jù)全球最大的臨床試驗注冊庫美國ClinicalTrials.gov統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，登記在冊的PD-1/L1相關(guān)臨床試驗超過400個。

目前PD-1抗體獲得FDA批準(zhǔn)用于治療晚期黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎細胞癌、頭頸癌和霍奇金淋巴瘤五大腫瘤的適應(yīng)癥。已經(jīng)上市的PD-1抗體包括默沙東的Keytruda和BMS的Opdivo，羅氏的PD-L1抗體Tecentriq獲批用于治療晚期的膀胱癌和非小細胞肺癌。

鑒于PD-1抗體等特異性免疫治療藥物的出色療效，市場亦給予了極高的預(yù)期，據(jù)EvaluatePharma預(yù)測，2020年全球免疫檢查點抑制劑市場規(guī)模為350億美元。

而創(chuàng)新藥物的開發(fā)一向高風(fēng)險、高利益并存。2016年8月，百時美施貴寶（BMS）宣布其PD-1抑制劑Opdivo（nivolumab）在針對晚期非小細胞肺癌的終期實驗中數(shù)據(jù)折戟，被業(yè)內(nèi)視為其競爭對手默沙東的機遇。

“在新藥研發(fā)中，臨床的設(shè)計方案很大程度上決定了藥物的成敗，這對國內(nèi)火熱的研發(fā)企業(yè)是一個借鑒和警示。”中科院上海藥物研究所研究員沈競康在接受21世紀(jì)經(jīng)濟報道記者時表示：“一方面國內(nèi)有數(shù)百家企業(yè)投入到PD-1/L1研發(fā)中，緊跟國際研發(fā)、縮短與國際的差距是好事；另一方面也要反思，如果上百家企業(yè)針對同一個靶點或是同樣的產(chǎn)品做研究，是高水平的重復(fù)，企業(yè)要從自身優(yōu)勢出發(fā)，結(jié)合市場，冷靜判斷再做研究和研發(fā)。”

“神藥”PD-1/L1

2016年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年度研究進展報告中將免疫治療評為2015年癌癥研究領(lǐng)域的最大進展。

目前，腫瘤免疫治療較成功的領(lǐng)域及研究的熱點主要集中在“免疫檢查點抑制劑”，不同于傳統(tǒng)化療和靶向治療，原理是通過克服患者體內(nèi)的免疫抑制，重新激活患者自身的免疫細胞來殺傷腫瘤，是一種全新的抗腫瘤治療理念。

人體免疫系統(tǒng)中主要的“抗癌戰(zhàn)士”稱為“T細胞”，其表面有不同功能的受體，類似“油門”與“剎車”，被稱為“檢查點阻斷劑”的藥物可以松開剎車踩油門，與腫瘤作戰(zhàn)。PD-1是其中的關(guān)鍵，作為一種細胞膜蛋白受體，正常情況下其功能是抑制T細胞的激活，這是免疫系統(tǒng)的一種正常的自穩(wěn)機制。

但許多腫瘤細胞利用這一點，讓“剎車”一直工作，使T細胞功能被抑制，PD-1的抗體則可以阻斷這一通路，使這些細胞能夠繼續(xù)殺傷腫瘤細胞。

在FDA批準(zhǔn)的用于治療黑色素瘤和肺癌的檢查點阻斷劑中，Yervoy（ipilumunab）阻斷CTLA-4的檢查點，另外兩個Opdivo和Keytruda的藥物則阻斷PD-1的檢測點，研究表明，許多腫瘤對檢查點阻斷劑有反應(yīng)。

上述兩位獲獎的科學(xué)家，詹姆斯·艾利森為美國德克薩斯大學(xué)安德森癌癥中心教授，首次發(fā)現(xiàn)阻斷CTLA-4能夠激活免疫系統(tǒng)的T細胞攻擊癌細胞，同時研發(fā)出世界上第一種用于免疫-腫瘤療法的CTLA-4抗體，后聯(lián)合BMS研發(fā)成為ipilimumab。

JamesAllison在接受21世紀(jì)經(jīng)濟報道記者采訪時表示，“現(xiàn)在所謂檢查點的阻截技術(shù)，已經(jīng)成為癌癥治療的一個比較新的領(lǐng)域，實際上有很多種不同的分子，都能夠?qū)Π┌Y起到作用。目前許多醫(yī)藥公司都在臨床進行了大量的病患治療和研究，比如BMS和默沙東都有自己的計劃，不管是CTLA-4還是PD-1都是我們值得關(guān)注的點位。”

PD-1受體則是由另一位獲獎?wù)弑臼佑?992年發(fā)現(xiàn)，而PD-L1配體則由中國科學(xué)家陳列平教授于1999年發(fā)現(xiàn)。

本庶佑首次發(fā)現(xiàn)PD-1是激活T淋巴細胞的誘導(dǎo)基因，其后續(xù)研究揭示了PD-1是免疫反應(yīng)的負調(diào)節(jié)因子。對PD-1的發(fā)現(xiàn)以及相關(guān)研究為后續(xù)進一步成功發(fā)展PD-1抗體奠定了基礎(chǔ)，其中包括納武單抗（Nivolumab）以及派姆單抗（Pembrolizumab）。

此前牛津大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)系腫瘤生物學(xué)教授、英國醫(yī)學(xué)院院士盧欣曾對媒體評價陳列平的工作：“陳列平克隆了PD-L1，可以和PD-1結(jié)合，他第一個證明PD-L1和PD-1結(jié)合以后有免疫抑制的作用。他也是第一個證明可用抗體抑制PD-L1，抑制腫瘤生長的科學(xué)家。”

本庶佑在獲獎發(fā)言時對于PD-1療效給出了高度的肯定，“我們現(xiàn)在幾乎已經(jīng)站在了打開治療腫瘤的通道大門之前，很快就可以發(fā)現(xiàn)能夠治療腫瘤的、類似盤尼西林類的藥物。PD-1的發(fā)現(xiàn)相當(dāng)于在傳染性疾病或細菌性疾病里面發(fā)現(xiàn)了青霉素一樣重要。也許在接下來的二十年時間里面，癌癥將不再會成為人類的一個主要死因。”

國內(nèi)企業(yè)加碼

EvaluatePharma近日發(fā)布《EPVantage2017Preview》報告，對2017年全球銷售額TOP10藥品、2017年可能獲批上市的前十大重磅藥物進行了預(yù)測。

在2017年銷售收入十大制藥公司中，輝瑞通過大手筆收購，2017年仍將領(lǐng)跑。羅氏的增長將主要歸功于PD-L1藥物Tecentriq，默沙東Keytruda將是2017年增長最快速的藥品。

以目前的市場表現(xiàn)和可預(yù)見到廣闊前景，目前制藥企業(yè)和資本對于PD-1/L1等抑制劑的追捧持續(xù)升溫。以目前獲批在美國上市的藥物為例，Opdivo（PD-1抗體）單價為28.78美元/毫克，Yervoy單價157.46美元/毫克，患者平均每年的治療費用在15萬~25萬美元之間。Keytruda（PD-1抗體）用于非小細胞肺癌、黑色素瘤等，每年費用約15萬美元。羅氏的Tecentriq（PD-L1抗體），用于治療膀胱癌，每年費用約15萬美元。

從已經(jīng)上市的藥品銷售業(yè)績來看，Ipilimumab上市四年間取得13.08億美元/年的銷售額，復(fù)合增速38%；EvaluatePharma預(yù)測2014年9月上市的Pembrolizumab銷售額未來有望達到40.6億美元。

國外藥企有百時美施貴寶、默沙東、輝瑞、阿斯利康、GSK等制藥巨頭紛紛入場，多款針對不同免疫檢查點的藥物正在臨床試驗中。國內(nèi)幾大制藥公司如恒瑞醫(yī)藥、君實生物、百濟神州等，分別獲得了重組人源化抗PD-1單克隆抗體注射液、BGB-A317注射液和注射用SHR-1210的臨床批件，以及一些新興的生物制藥企業(yè)如信達生物，均在布局和開展相關(guān)的臨床試驗。

根據(jù)CFDA數(shù)據(jù)顯示，目前國內(nèi)暫無抗PD-1單克隆抗體獲批生產(chǎn)。BMS提交了8項Nivolumab注射液的進口臨床申請，部分已獲臨床批件。默沙東提交了9項Pembrolizumab注射液的進口臨床申請，均已“制證完畢，已發(fā)批件”。

2016年11月底，康寧杰瑞和思路迪宣布KN035重組人源化PD-L1單域抗體Fc融合蛋白注射液通過美國FDA審評，獲準(zhǔn)開展臨床研究，據(jù)悉這是首個由中國企業(yè)自主研發(fā)、在美進入臨床的抗體類創(chuàng)新藥。

面對如此火熱的市場，沈競康認(rèn)為企業(yè)有無核心競爭力要明確幾個要素：“最重要的要確認(rèn)時間，自己是不是在第一梯隊；二是要有自己產(chǎn)品獨特性，在跟蹤性研發(fā)中也要有創(chuàng)新；三是質(zhì)量；四是企業(yè)定位和自身的產(chǎn)品線組合。”

而鑒于免疫檢查點抑制劑的作用機理、應(yīng)答方式，會導(dǎo)致一些獨特的、與免疫相關(guān)的不良反應(yīng)及毒副作用。“在緊跟國際研發(fā)的同時要注意臨床需求和病人的差異性，要提高患者的認(rèn)知度，對患者進行分群，不同的患者使用不同的治療方式和藥物。神藥并不是包治百病，要推進精準(zhǔn)醫(yī)療和個性化治療，減少盲目浪費。”

《電鰻快報》